尽管强直性脊柱炎是一种不同于类风湿性关节炎的疾病，但在早期两者的病理却很相似，都以增殖性肉芽组织为特点的滑膜炎开始，此时镜检可见滑膜增厚，绒毛形成，浆细胞和淋巴细胞浸润，这些炎细胞多聚集在小血管周围呈巢状。与类风湿性关节炎不同的是，在附近骨质中也可发生与滑膜病变无联系的慢性炎症病灶。
强直性脊柱炎多由骶髂关节开始，逐渐向上侵犯腰椎、胸椎、颈椎，髋、肩、肋椎等关节和胸骨柄体、耻骨联合也常被累及。约25%的患者同时累及膝、距小腿等周围关节。
强直性脊柱炎晚期病变则与类风湿性关节炎不同。在强直性脊柱炎，关节破坏较轻，因而很少发生骨质吸收或脱位，但关节囊和韧带骨化却十分突出，因而最后容易发生骨性强直。
在强直性脊柱炎，韧带、肌腱、关节囊与骨松质结合部的病理改变是很有特点的。该处的肉芽组织既破坏骨松质，又向韧带、肌腱或关节囊内蔓延。在组织修复过程中，骨质生成过多、过盛，新生的骨组织不但填补松质骨缺损处，还向附近的韧带、肌腱或关节囊内延伸，形成韧带骨赘。
上述病变不但见于四肢关节，也见于椎间盘、关节突关节、大转子、坐骨结节、跟骨结节，髂骨嵴和耻骨联合等处。
强直性脊柱炎的心脏病变颇具特点，以主动脉瓣肥厚、纤维化，但不融合为特点。
尸检，在大约8%的病例可见淀粉样变性，肾淀粉样浸润可影响患者生命。
