对乙酰氨基酚：用药物控制疼痛是最有效的方法。为了缓解膝OA的疼痛，国外首选对乙酰氨基酚，该药物止痛效果好，不良反应少，费用低。通常1日总量不超过3 g，但长期大剂量使用有引起肝或肾损伤的报告。应用上述药物未获疗效，或伴有膝关节积液或持续疼痛的患者，宜选用其他药物。
非类固醇类抗炎药：这类药物具有抗炎、止痛和解热作用，适于治疗OA。国外研究显示，如阿司匹林、水杨酸、保泰松、吲哚美辛和萘普生等，对关节软骨基质蛋白聚糖合成有抑制作用，不利于OA，故不宜选用，至少不应长期使用。另一些药物如双氯芬酸、美洛昔康、萘丁美酮、依托度酸、舒林酸和阿西美辛等，对软骨基质蛋白聚糖的合成无不良影响，甚至有促进合成作用，适于选用。而且，作为选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂的美洛昔康、依托度酸和萘丁美酮等都有与特异性COX-2抑制剂相当的胃肠安全性，且对心血管和肾的不良影响少，国外有长期用于治疗OA的报告。
美国风湿病学会2000年公布的髋和膝OA治疗指南中，列入了特异性COX-2抑制剂塞来昔布和罗非昔布。它们的疗效与对照药萘普生、布洛芬及双氯芬酸相当，但内镜检查发现的溃疡发生率则明显低于对照药。然而该指南指出，2种新药和对照药间胃肠安全性的差异还需大样本病例的长期观察证据;同时也指出，昔布类药物和对照药一样，也可引起肾毒性。近期有学者报告，2种新药引起的肾衰病例已超过200例，文章指出，昔布类药物诱发肾损伤的最大危险是那些原有肾病变、心衰、肝功能不全、高血压、服利尿剂或血管紧张素转换酶抑制剂的患者以及老年患者等。
阿片类：对中度至严重的膝OA患者，以上药物治疗仍不能解除疼痛时，美国学者主张将阿片类作为最后选择;英国学者则具体化为，如患者对每日4 g对乙酰氨基酚或每日2.4 g布洛芬仍无效，应考虑其他抗炎药或阿片类。经常选用的这类药物有可待因和曲马朵。大多数临床观察为短期疗程，最长为6～8周，平均为19天。研究者发现，阿片类的有利作用可维持1～3年。但是，该类药物的不良反应如恶心、呕吐、腹泻和多汗，以及有一定的耐受性和潜在的依赖性都值得重视。
